Colorectal anastomotic leakage: Exploring the unknown

Abstract

English summary Anastomotic leakage (AL) after colorectal cancer (CRC) surgery remains a detrimental complication, owing its impact to significant morbidity. In recent decades, there have been notable improvements in perioperative care for patients with CRC. These advancements, as well as changes in patient characteristics, have resulted in alterations in the risk profile associated with AL. When AL occurs following rectal cancer (RC) surgery, it can manifest with a diverse range of symptoms, and the severity of leakage can vary among patients. This variation is influenced by several factors, leading to a heterogeneous population of leakage patients. In the management of AL, preservation of continuity is imperative, however, conventional treatment strategies have resulted in high rates of permanent stomas. Therefore, it became necessary to explore alternative treatment strategies, including more proactive approaches. Furthermore, although it is widely acknowledged that AL is a significant predictor for a permanent stoma, it has remained unclear which specific factors are associated with the need for a permanent stoma in patients with AL. Chapter 1 presented a comprehensive overview of various aspects related to the treatment of primary CRC, including perioperative care, postoperative outcomes, and the development of AL. This chapter specifically delved into the lesser-explored aspects of AL following RC surgery, focusing on the risk of requiring a permanent stoma, and identifying the most effective treatment strategy to maintain a functional anastomosis and preserve bowel continuity. In Chapter 2, data were obtained from the Dutch ColoRectal Audit (DCRA) to describe trends in risk factors, incidence, and postoperative mortality associated with AL following CRC surgery. The data were divided into three time cohorts: 2011-2013, 2014-2016, and 2017-2019. To elucidate the aforementioned trends, the oldest and youngest cohorts were compared. During the study period, 70,229 patients underwent surgical resection with a primary anastomosis, of whom 56,503 were diagnosed with colon cancer (CC) and 13,726 with RC. Although a decrease was observed in the incidence of AL following CC resection from 6.6% to 4.5%, the incidence of AL after RC resection gradually increased from 8.6% to 11.4%. Additionally, a notable change was observed in the risk profile in the risk profile for AL after CC resection. Previously, the risk profile was extensive, but in the most recent years, only male sex and comorbidities remained as risk factors. The risk profile for AL in the RC cohort was relatively stable during the years. In the most recent years, male sex, neoadjuvant therapy, and transanal total mesorectal excision (TaTME) were identified as risk factors. Notably, patients with AL following CC resection showed consistently elevated postoperative mortality rates, reaching up to approximately 12%. In comparison, the postoperative mortality rate for patients with AL after RC resection was only 3%. The comprehensive findings of this study highlight the significance of preoperative patient counseling, which should encompass not only the risk of AL, but also the risk of mortality. Additionally, it is essential for surgeons to remain vigilant in early detection and proactive management of AL after CC resection to mitigate the risk of failure-to-rescue. Chapter 3 involved a national observational study aiming to explore potential variations in complications between hospitals following both CC and RC surgeries. Specifically, this study focused on the occurence of AL in both cohorts, along with the 90-day mortality rate after CC surgery. Furthermore, an assessment was conducted to determine the potential influence of hospital volume and hospital type on the outcomes. Patients were categorized into low, medium, and high volume hospitals, and hospital types were classified as academic, teaching, and general hospitals. After case-mix adjustment, several hospitals performed significantly worse than expected in terms AL. This trend was observed in both the CC and RC cohorts, although there was no overlap between these hospitals. Regarding 90-day mortality, two hospitals were identified within CC cohort that exhibited significantly worse rates than expected. Nevertheless, no association was established between the observed variations in outcomes among hospitals and factors such as case volume or hospital type. Other important findings were that CC patients who underwent surgery at a low volume hospital had a significantly higher likelihood of developing AL, and when AL occurred among CC patients, this was the most evident predictor for 90-day mortality. This last research finding further emphasizes the detrimental effect of AL. While the impact of hospital volume was limited in this study, the potential advantages of centralizing care should not be disregarded. This can still contribute to increased individual volumes, enhanced performance, and more streamlined care processes. The short-term effects of AL are widely recognized, yet there is conflicting evidence in the literature regarding its long-term oncological outcomes. While certain studies have suggested that AL is linked to a higher risk of local recurrence and significantly diminished survival, these conclusions have been drawn from heterogeneous patient populations or small cohorts of patients. In Chapter 4, this issue was addressed by utilizing population-based data from the Netherlands Cancer Registry (NCR). This study focused on investigating the impact of AL on long-term oncological outcomes in patients who underwent a surgical resection for CRC with a primary anastomosis between 2008 and 2018. The study included a total of 65,299 patients with CC, and 22,855 patients with RC. The main finding was that AL was associated with a stage-dependent adverse effect on survival. Specifically, among CC patients stage II-III with AL, there was a significant decrease in survival compared to patients without leakage. Similarly, RC patients stage III-IV and AL experienced a comparable negative impact on their survival. Furthermore, a significant decrease in disease-free survival was noted among CC patients with AL. However, this decrease was not attributed to disease recurrence as no association was found between AL and disease recurrences during the follow-up period. Based on these findings, AL does not directly affect long-term oncological outcomes, yet AL has a stage-dependent negative effect on survival. Therefore, caution is warranted when performing palliative surgery for stage IV patients, and in such cases, it may be more prudent to create a permanent stoma. Although the detrimental effects of AL are evident, there is currently no consensus on the optimal treatment strategy for AL following RC resection. Chapter 5 aimed to fill this void by investigating various treatment principles across eleven predefined clinical leakage scenarios. To comprehend the rationale behind treatment choices, a case-vignette study was conducted involving 42 experts in the field of colorectal surgery. These experts were from 18 countries worldwide, primarily associated with university teaching hospitals, and held extensive experience of over fifteen years. The results showed a high level of consensus among the experts regarding the clinical scenarios and the corresponding treatment approaches. In general, surgical interventions were reserved for patients with severe and acute ALs. However, contrary to common treatment practices, certain scenarios, such as rectovaginal fistulas, exhibited notable differences in surgeon preferences. These findings reinforce the hypothesis that the treatment of AL is mainly influenced by patient and leakage characteristics. Nevertheless, it is important to continue collecting patient and leakage-related data to ensure that research on the effectiveness of different treatment strategies is appropriately tailored to these specific factors. In Chapter 6, the focus shifted towards comparing the effectiveness of specific treatment strategies for AL following RC surgery. This comparison involved three European university hospitals: Amsterdam University Medical Center (Amsterdam UMC), Hospital Clinic of Barcelona, and Oxford University Hospitals. The examined treatment strategies included: conventional treatment involving temporary diverting stomas and abscess drainage, endoscopic vacuum-assisted therapy (EVT), EVT with transanal defect closure (EVASC), and sole transanal defect closure. To assess treatment effectiveness, the number of healed anastomoses and the percentage of functional anastomoses was evaluated. Upon comparing the treatment strategies, the rates of healed anastomoses were 61% following conventional treatment, 42% following EVT, 78% following EVASC, and 83% following transanal defect closure. Among the evaluated treatment strategies, transanal defect closure achieved the highest percentage of patients with a functional anastomosis, followed by EVASC, the conventional treatment, and EVT. Upon conducting a pairwise comparison between conventional treatment and EVASC, it became evident that EVASC yielded more favorable outcomes. However, EVASC was also associated with a higher number of reinterventions and readmissions. When EVASC is initiated within the first week after the initial surgery, it can achieve anastomotic healing in all patients. This latter finding justifies the higher number of reinterventions and readmissions associated with EVASC. Building on the promising outcomes of EVASC, this treatment strategy was further explored in Chapter 7, involving a comprehensive examination of all patients who underwent EVASC therapy at AmsterdamUMC between 2012 and 2020. Data were collected retrospectively from 62 patients. The minority, 24 patients (39%), underwent their initial surgery at AmsterdamUMC, while the majority, 38 patients (61%), were referred from peripheral hospitals for EVASC. From the entire cohort, two cohorts were created based on timing of initiation of EVASC: one early cohort (<21 days after surgery), and one late cohort (>21 days). Patients in the early EVASC cohort had the highest likelihood of anastomotic healing, with a rate of 87%, compared to 59% in the late group. One of the main reasons for the failure of EVASC was the presence of rectovaginal fistula. Additionally, it was noted that patients in the late cohort were more likely to undergo intersphincteric proctectomy with the formation of an end colostomy or require redo surgery, which involved resecting the compromised primary anastomosis and creating a secondary one. Lastly, no statistically significant differences were found in outcomes between patients initially operated at AmsterdamUMC or referred from peripheral hospitals, nor between patients who underwent conventional total mesorectal excision (TME) or transanal TME (TaTME). These findings underscore that if initiated early, EVASC can successfully treat a substantial number of patients. Previous studies have established a strong association between the occurrence of AL and a permanent stoma. Nonetheless, there is a lack of comprehensive research regarding the specific factors that influence the likelihood of requiring a permanent stoma among patients with AL. Therefore, Chapter 8 focused on the development and validation of a prediction model (STOMA-score), with the aim of predicting stoma-free survival in patients with AL following RC resection. To accomplish this, data from 2,499 patients with AL were derived from a large international retrospective cohort study, the TENTACLE-Rectum study. Prior to developing this prediction model, an extensive literature review was conducted and experts were consulted to identify predictive factors for a permanent stoma. These factors are as follows: age, sex, body mass index (BMI), American Society of Anesthesiologists (ASA)-classification, clinical M-disease, neoadjuvant therapy, abdominal and transanal surgical approach, presence of a diverting stoma, multivisceral resection, clinical setting of AL diagnosis, postoperative day of AL diagnosis, presence of anastomotic fistulas, retraction of the afferent colon, bowel wall ischemia, abdominal contamination, anastomotic defect circumference, and reactivation of leakage. After developing and validating the model, the STOMAscore was able to effectively predict the risk of a permanent stoma one year after the RC resection. Importantly, the model can accurately estimate the risk without either overestimating, or underestimating it. Based on these findings, the STOMAscore holds promise for clinical utilization, as it can enhance patient counseling after AL diagnosis. Moreover, the STOMA-score has the potential to contribute to a personalized treatment strategy. In Chapter 9, a comprehensive overview was provided of the treatment strategies currently employed in clinical practice for managing AL following RC resection. Based on data from the TENTACLE-Rectum study, the application of four primary treatment strategies was observed in clinical practice. These included: salvage surgery, fecal diversion with passive drainage, fecal diversion with EVT, or no fecal diversion with minimal intervention such as antibiotics, drainage, or transanal closure of the defect. Considerable disparity in stoma-free survival rates was observed among these treatment approaches, with the group of patients without fecal diversion standing out due to a favorable stoma-free survival rate of 65%. However, it is important to bear in mind that the choice for a specific treatment strategy in clinical practice is influenced by various factors, including patient and leakage characteristics. Patients presenting with severe clinical symptoms, or presence of severe leakage characteristics, such as ischemia or complete dehiscence, were more likely to undergo salvage surgery. Furthermore, a matched analysis was performed to delve deeper into patients treated with passive drainage involving fecal diversion (with or without additional passive drainage) and active vacuum drainage involving fecal diversion with EVT. When comparing fecal diversion with EVT to solely passive drainage, no statistically significant differences were observed in stoma-free survival (odds ratio 0.95, 95% confidence interval 0.66-1.33). However, patients who underwent EVT exhibited significantly higher rates of admission to the intensive care unit, longer duration of hospitalization, and a higher likelihood of secondary salvage surgery. It is not entirely clear whether these findings can be directly attributed to EVT or if other unmeasured factors influenced these outcomes. Nevertheless, these results were derived from a robust dataset and are expected to accurately reflect the current clinical practice, especially concerning stoma-free survival. In the concluding Chapter 10, the research presented in this thesis was contextualized, and the discussion encompassed future research directions and potential clinical applications.

Nederlandse samenvatting De behandeling van het primair colorectaal carcinoom (CRC) bestaat voornamelijk uit chirurgische resectie van de tumor. Op indicatie krijgen patiënten met een coloncarcinoom (CC) adjuvante chemotherapie, en krijgen rectumcarcinoom (RC) patiënten neoadjuvante (chemo)radiatie. Tijdens de operatie is het doorgaans mogelijk om de continuïteit van de darm te herstellen middels een anastomose. Als er tijdens de operatie complicaties optreden, of als de patiënt instabiel is, dan kan het noodzakelijk zijn om een deviërend stoma aan te leggen. In de afgelopen decennia zijn er aanzienlijke vooruitgangen geboekt op het gebied van de perioperatieve zorg voor patiënten met een CRC. Deze ontwikkelingen hebben geleid tot protocollen die gericht zijn op het bevorderen van herstel, profylactisch gebruik van antibiotica, en de succesvolle implementatie van minimaal invasieve chirurgie. Als gevolg hiervan kunnen bijna alle patiënten laparoscopisch of robot-geassisteerd geopereerd worden, en recentelijk is ook de transanale benadering geïntroduceerd voor distale rectumcarcinomen. Ondanks de significante verbeteringen in de perioperatieve zorg en protocollen, zijn er nog steeds postoperatieve complicaties bij een aanzienlijk aantal patiënten. Een veel voorkomende en ernstige complicatie na resectie van CRC is naadlekkage. Bij een naadlekkage is er inadequate genezing van de anastomose, waardoor darminhoud naar buiten kan lekken. Deze darminhoud kan zich vervolgens verspreiden in de steriele buikholte, het retroperitoneum, of de presacrale holte. Dit kan leiden tot de vorming van abcessen. Echter, niet alle soorten naadlekkages zijn hetzelfde. De ernst is veelal afhankelijk van de lokalisatie, grootte van het defect, en bepaalde lek kenmerken. Hierdoor kunnen naadlekkages een breed scala aan klinische symptomen veroorzaken. Sommige patiënten ervaren milde klachten zoals buikpijn of een tachycardie, terwijl andere patiënten peritonitis ontwikkelen of in ernstige gevallen sepsis. Een naadlekkage na CRC chirurgie veroorzaakt vaak aanzienlijke morbiditeit, waarbij patiënten meerdere ingrepen nodig hebben naast een langere ziekenhuisopname, met als resultaat stijgende zorgkosten. In de meeste gevallen wordt een naadlekkage behandeld door het aanleggen van een tijdelijk deviërend stoma, en als er abcessen aanwezig zijn worden deze gedraineerd. Het behandelingsdoel is tweeledig. Enerzijds wordt het abces opgeruimd en neemt de infectie af, anderzijds krijgt de anastomose de tijd om te genezen. Dit genezingsproces vergt echter tijd, en als de darmnaad succesvol geneest, wordt het tijdelijke stoma weer opgeheven. Echter, deze standaardbehandeling is vaak niet effectief en daardoor eindigt ongeveer de helft van de RC patiënten met een permanent stoma. Een permanent stoma is voor patiënten vaak een ongewenste uitkomst, omdat het niet alleen fysiek ongemak met zich meebrengt, maar ook psychische klachten kan veroorzaken, zoals een verminderd zelfbeeld. Ondanks de continue verbeteringen in de perioperatieve zorg, blijft de incidentie van naadlekkages hoog. Om de negatieve gevolgen hiervan te verminderen, is het noodzakelijk om het risicoprofiel voor naadlekkages opnieuw te evalueren. Bovendien is het essentieel dat er onderzoek wordt uitgevoerd om de meest effectieve behandeling voor naadlekkages na RC chirurgie te identificeren, met als doel het verminderen van het aantal patiënten dat uiteindelijk een permanent stoma nodig heeft. In Hoofdstuk 1 wordt een algemene maar veelomvattende introductie gegeven betreffende de behandeling van het CRC, perioperatieve zorg, postoperatieve uitkomsten en het ontstaan van naadlekkages. Tevens worden verschillende behandelingen voor naadlekkage na RC resectie benoemd om de continuïteit te behouden. Aan de hand van data verkregen van de Dutch ColoRectal Audit worden trends in risicofactoren, incidentie en postoperatieve mortaliteit van naadlekkage na CRC chirurgie beschreven in Hoofdstuk 2. Deze data zijn opgedeeld in drie tijdscohorten: 2011-2013, 2014-2016 en 2017-2019. Het eerste en het laatste tijdscohort zijn vergeleken om de trends uit te lichten. Gedurende de studieperiode hebben 70,229 patiënten een chirurgische resectie ondergaan waarbij een primaire anastomose was aangelegd, waarvan 56,503 patiënten gediagnosticeerd waren met een CC en 13,726 een RC. Alhoewel geobserveerd werd dat de incidentie van naadlekkage na CC resectie was afgenomen van 6.6% tot 4.5%, nam de incidentie van naadlekkage na RC resectie geleidelijk toe van 8.6% naar 11.9%. Een andere bevinding was dat er aanzienlijke verschuivingen waren in het risicoprofiel voor naadlekkage na CC resectie. In de meest recente jaren was dit profiel beperkt tot het mannelijk geslacht en een hogere ASA-classificatie. In het RC cohort bleef het risicoprofiel redelijk constant, en recent werden mannelijk geslacht, neoadjuvante therapie en transanale totaal mesorectale excisie (TaTME) geïdentificeerd als risicofactoren. Echter, door de jaren heen werd een persisterend hoge postoperatieve mortaliteit gezien, ongeveer 12%, van naadlekkage patiënten na CC resectie. Ter vergelijking; slechts 3% van de naadlekkage patiënten na RC resectie overleed postoperatief. De resultaten van dit onderzoek onderstrepen het belang van het preoperatief informeren van patiënten, waarbij niet alleen het risico op naadlekkage maar ook het risico van overlijden besproken dienen te worden. Bovendien is het belangrijk dat chirurgen waakzaam blijven om naadlekkages na CC resectie vroeg te diagnosticeren, en proactief te behandelen om mortaliteit te voorkomen. Hoofdstuk 3 omvat een nationale observationele studie waarbij is onderzocht of er variatie aanwezig was tussen ziekenhuizen betreffende complicaties na CC en RC operaties. De complicaties die onderzocht zijn waren naadlekkages en 90-dagen mortaliteit. Daarnaast werd er gekeken of ziekenhuisvolume of ziekenhuistype invloed hadden op het optreden van complicaties. Nadat de analyses gecorrigeerd waren voor verstorende factoren werden er alsnog verschillende ziekenhuizen geïdentificeerd die significant slechter presteerden dan verwacht wat betreft naadlekkages. Dit was het geval in het CC en RC cohort, maar er zat geen overlap tussen deze ziekenhuizen. Twee ziekenhuizen presteerden significant slechter dan verwacht wat betreft 90-dagen mortaliteit in het CC cohort. De geobserveerde variatie was niet te correleren aan ziekenhuisvolume of ziekenhuistype. Echter, CC patiënten die in een laagvolume ziekenhuis geopereerd waren hadden wel een hogere kans op het ontwikkelen van een naadlekkage. Daarnaast werd er gezien dat het optreden van naadlekkage de meest evidente prognostische factor is voor mortaliteit. Deze laatste onderzoeksbevinding onderstreept nogmaals de ernst van naadlekkages. Hoewel de invloed van ziekenhuisvolume beperkt was in deze studie, kan centraliseren van zorg bijdragen aan hogere individuele volumes, betere prestaties, en vooral meer gestroomlijnde zorgprocessen. Alhoewel de korte termijn effecten van naadlekkage onbetwist zijn, worden er tegenstrijdige resultaten gepresenteerd in de literatuur omtrent de lange termijn oncologische gevolgen. Sommige studies hebben aangetoond dat naadlekkages gepaard gaan met een verhoogd risico op lokale recidieven en de overlevingsduur aanzienlijk reduceert, maar deze conclusies zijn gebaseerd op heterogene patiëntpopulaties of kleine cohorten. Om deze reden zijn in Hoofdstuk 4 populatiegegevens gebruikt afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie om het effect van naadlekkage op lange termijn oncologische uitkomsten na CRC chirurgie te onderzoeken. Alle patiënten die een chirurgische resectie hebben ondergaan tussen 2008 en 2018 voor een CRC waarbij een primaire anastomose werd aangelegd zijn hiervoor geïncludeerd. De studie omvatte uiteindelijk 65,299 patiënten met een CC, en 22,855 patiënten met een RC. Uit deze resultaten bleek dat naadlekkages een stadium afhankelijk negatief effect hadden op de overleving. CC patiënten stadium II-III met een naadlekkage hadden een significant slechtere overleving dan dezelfde soort patiënten zonder naadlekkage. Hetzelfde negatieve effect was van toepassing op RC patiënten stadium III-IV met een naadlekkage. Overigens werd er ook een significante afname waargenomen in ziektevrije overleving bij CC patiënten met een naadlekkage. Deze afname werd echter niet verklaard door een recidief van de ziekte, aangezien er geen verband werd vastgesteld tussen naadlekkage en kankerrecidieven gedurende de follow-up. Hieruit wordt geconcludeerd dat naadlekkages geen invloed hebben op lange termijn oncologische uitkomsten, maar dat het wel een stadiumafhankelijk negatief effect heeft op de overleving. Om deze reden is voorzichtigheid geboden met het uitvoeren van palliatieve chirurgie bij stadium IV patiënten, en is het in deze gevallen logischerwijs wenselijker om een permanent stoma te creëren. De negatieve effecten van naadlekkages zijn onomstotelijk bewezen, echter bestaat er momenteel geen consensus over de optimale behandelstrategie voor een naadlekkage na RC chirurgie. Derhalve zijn in Hoofdstuk 5 verschillende behandelprincipes onderzocht voor elf vooraf gedefinieerde klinische naadlekkage scenario’s. Om de behandelkeuzes inzichtelijk te maken werd een enquête studie uitgevoerd waarbij de klinische scenario’s voorgelegd werden aan 42 experts binnen de colorectale chirurgie. Deze experts kwamen uit 18 landen wereldwijd, het merendeel was verbonden aan een universitair opleidingsziekenhuis en had meer dan vijftien jaar ervaring. De resultaten lieten zien dat er overwegend consensus was over de klinische scenario’s en behandelingen. Grosso modo werden chirurgische ingrepen voorbehouden aan patiënten met ernstige en acute naadlekkages. In tegenstelling tot de gangbare behandelpraktijken vertoonden bepaalde scenario’s zoals de aanwezigheid van rectovaginale fistels, opmerkelijke verschillen in de voorkeuren van chirurgen. Deze bevindingen bevestigen de hypothese dat de behandeling van naadlekkage voornamelijk wordt beïnvloed door de kenmerken van de patiënt en de naadlekkage. Desalniettemin zal het noodzakelijk zijn om de inspanningen voort te zetten om deze kennis verder uit te breiden zodat het onderzoek naar de effectiviteit van verschillende behandelstrategieën daarop afgestemd kan worden. In Hoofdstuk 6 wordt de effectiviteit van specifieke behandelstrategieën voor naadlekkage na RC chirurgie vergeleken. De vergelijking werd uitgevoerd tussen drie Europese academische ziekenhuizen: Amsterdam Universitair Medisch Centrum (AmsterdamUMC), Hospital Clinic of Barcelona en Oxford University Hospitals. De verschillende behandelstrategieën die onderzocht waren zijn: standaardbehandeling door middel van een tijdelijk deviërend stoma en abcesdrainage, endoscopisch vacuüm geassisteerde drainage (EVT), EVT met transanale defect sluiting (EVASC), en tot slot, louter transanale defect sluiting. Het percentage genezen anastomosen was 61% na de standaardbehandeling, 42% na EVT, 78% na EVASC, en 83% na de transanale defect sluiting. Van deze behandelstrategieën leidde transanale defect sluiting tot het hoogste percentage patiënten met een functionele anastomose, gevolgd door EVASC, de standaardbehandeling en tot slot, EVT. De standaardbehandeling werd nogmaals vergeleken met EVASC en wederom liet de laatstgenoemde betere uitkomsten zien. Desalniettemin, EVASC was ook geassocieerd met een hoger aantal reinterventies en heropnames. Wanneer EVASC binnen de eerste week na de initiële operatie wordt gestart kan het genezing van de anastomose in alle patiënten bewerkstelligen. Dit laatste gegeven rechtvaardigt vervolgens weer het hogere aantal re-interventies en heropnames wat gepaard gaat met EVASC. Vanwege de positieve resultaten na EVASC zijn in Hoofdstuk 7 alle patiënten onderzocht die middels EVASC behandeld waren in het AmsterdamUMC tussen 2012 en 2020. Retrospectief werden de data van 62 patiënten verzameld en geanalyseerd. Vanuit het gehele cohort werden twee cohorten gecreëerd, een cohort patiënten die vroeg (≤21 dagen na operatie) gestart waren met EVASC, en een cohort dat laat (>21 dagen) gestart was. Patiënten die vroeg gestart waren met EVASC hadden de hoogste kans op genezing van de anastomose, 87%, tegenover 59% in het late cohort. Een van de belangrijkste reden voor het falen van EVASC was de aanwezigheid van een rectovaginale fistel. Patiënten die laat gestart waren met de behandeling ondergingen vaker een intersphincterische proctectomie (ICP) en eindigden met een permanent stoma. Ook ondergingen ze vaker een redo operatie. Er was geen verschil in uitkomsten tussen patiënten die initieel in het AmsterdamUMC geopereerd waren of verwezen waren, of patiënten die een normale totaal mesorectale excisie (TME) ondergingen of een transanale TME (TaTME). Deze bevindingen benadrukken dat een groot deel van de patiënten succesvol behandeld kan worden met EVASC, mits een vroege start gerealiseerd kan worden. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat het optreden van een naadlekkage een sterke voorspellende factor is voor het krijgen van een permanent stoma. Ondanks dit gegeven was het tot dusver niet bekend welke factoren bijdragen aan een permanent stoma binnen de groep van naadlekkage patiënten. Daarom werd in Hoofdstuk 8 een predictiemodel (STOMA-score) ontwikkeld en gevalideerd, met als doel het voorspellen van stoma-vrije overleving voor patiënten met een naadlekkage na een RC resectie. Hiervoor werden de data gebruikt van 2499 naadlekkage patiënten uit een grote internationale retrospectieve cohort studie, de TENTACLE-Rectum studie. Voorafgaand aan het ontwikkelen van dit predictiemodel werden achttien voorspellende factoren voor een permanent stoma geïdentificeerd aan de hand van een uitgebreide literatuurstudie en op basis van expert opinie. Deze achttien factoren zijn: leeftijd, geslacht, ASA-classificatie, body mass index (BMI), gemetastaseerde ziekte, neoadjuvante therapie, abdominale en transanale benadering, aanwezigheid van een deviërend stoma, multiviscerale resectie, klinische setting van naadlekkage diagnose, postoperatieve dag van naadlekkage diagnose, fistels, retractie van het colon, ischemie van de darmwand, fecale contaminatie, defect circumferentie en reactivatie lekkage. Na het ontwikkelen en valideren van het model, werd vastgesteld dat de STOMA-score een goede voorspellende waarde heeft. Het model schat het risico op het krijgen van een permanent stoma een jaar na de initiële RC operatie niet te hoog, maar ook niet te laag in. Op basis van deze bevindingen werd geconcludeerd dat de STOMA-score in de klinische praktijk kan worden gebruikt om RC patiënten beter te informeren na een naadlekkage diagnose. Bovendien heeft de STOMA-score het potentieel om bij te dragen aan een gepersonaliseerde behandelstrategie. In Hoofdstuk 9 wordt tot slot een gedetailleerd overzicht gegeven van de behandelstrategieën die momenteel in de klinische praktijk worden toegepast voor de behandeling van naadlekkage na RC resectie. Uit de gegevens van de TENTACLE-Rectum studie werd geconstateerd dat er grofweg vier behandelstrategieën worden toegepast. Dit zijn: ICP met eindstandig stoma/ redo operatie, deviërend stoma met passieve drainage, deviërend stoma met EVT, of geen deviërend stoma aanleggen maar een minimale behandeling starten bestaande uit antibiotica, drainage of het transanaal sluiten van het defect. Er was een aanzienlijke variatie in stoma-vrije overleving tussen deze behandelingen, waarbij vooral het cohort waarbij geen stoma werd aangelegd een gunstige stoma-vrije overleving van 65.0% vertoonde. Bij het maken van de keuze voor een specifieke behandeling in de praktijk spelen verschillende factoren een rol, waaronder kenmerken van de patiënt en van de naadlekkage. Patiënten met ernstige klinische symptomen, of met ernstige kenmerken van de naadlekkage, zoals ischemie of een volledige losliggende naad, ondergingen vaker een ICP met eindstandig stoma of redo operatie. Tot slot werd opnieuw onderzocht of EVT betere resultaten kon opleveren dan de standaardbehandeling van naadlekkage, waarbij een tijdelijk stoma werd aangelegd en passieve abcesdrainage werd toegepast. Voor dit doel werd een gematchte analyse uitgevoerd, waarbij geen statistisch significant verschil in stoma-vrije overleving werd waargenomen (odds ratio 0.95, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.66-1.33). Niettemin werd geconstateerd dat patiënten na EVT vaker werden opgenomen op de intensive care afdeling, een langere ziekenhuisopnameduur hadden, en vaker een operatie ondergingen waarbij alsnog een permanent stoma werd aangelegd. Het is niet volledig duidelijk of deze bevindingen direct aan EVT kunnen worden toegeschreven, of dat dit effect wordt beïnvloed door andere factoren die niet zijn gemeten in deze studie. Desalniettemin, deze resultaten zijn verkregen uit een robuuste dataset en ze geven een realistisch beeld van de dagelijkse praktijk, met name met betrekking tot de permanente stoma’s. In het afsluitende Hoofdstuk 10 wordt het onderzoek dat in dit proefschrift werd gepresenteerd in context geplaatst, en worden toekomstige onderzoeksrichtingen en mogelijke klinische toepassingen besproken.